Инъекционные препараты на основе полимолочной кислоты — важный инструмент эстетической медицины, который можно использовать для самых разных задач. Но в создании таких препаратов много нюансов: от размера частиц до гиалуроновой кислоты в составе. Недавно российская фармкомпания Solopharm выпустила Bellarti® Estilla — первый зарегистрированный в России полирепарант на основе поли-L-молочной кислоты, частицы которой равномерно распределены в гелевой матрице. В чем особенность его формулы и как реологические и физико-химические свойства компонентов влияют на эффективность препарата, рассказывают Яна Каменчук, кандидат химических наук, заместитель директора по развитию по разработке Solopharm, и Светлана Болдина, руководитель направления по разработке полимеров и ЖЛФ.
PLLA: формула совершенства
Полимолочная кислота — биосовместимый и биодеградируемый полимер, с точки зрения химической классификации представляющий собой полиэфир, образованный молекулами молочной кислоты. Молочная (2-гидроксипропионовая) кислота может существовать в виде двух стереоизомеров L-формы и D-формы (рис.1), в результате их полимеризации можно получить кристаллические оптически активные гомополимеры (PLLA и PDLA) или аморфный оптически неактивный сополимер мезолактид (PDLLA) в зависимости от состава сырья (рис. 2).
Рис. 1. Энантиомеры молочной кислоты: L-(-)-молочная кислота (слева) и D-(+)-молочная кислота (справа).
Рис. 2. Изоформы полимолочной кислоты: гомополимеры L-лактид PLLA (слева) и D-лактид PDLA (по центру), сополимер мезолактид PDLLA (справа).
В состав Bellarti® Estilla входит только поли-L-молочная кислота, и это не случайно. При биодеградации PLLA in vivo образуется L-молочная кислота, естественный метаболит всех живых организмов. В исследовании Gao 2020 показано, что PLLA вызывает значительно меньшую воспалительную реакцию, чем PDLA и PDLLA при интрадермальной инъекции. Уровень экспрессии провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и TNF-α) в месте инъекции микросфер PLLA был в 1,5–3,2 раза ниже по сравнению результатами инъекций аналогичных объемов PDLLA. Кроме того, PLLA более выраженно стимулирует неоколлагеногенез, по сравнению с PDLA и PDLLA (в 1,4 раза и 1,1 раза выше соответственно). Еще одно преимущество PLLA — оптимальная скорость биодеградации, по сравнению с PDLA и PDLLA, что наделяет ее более предсказуемым косметическим эффектом.
Комплексный эффект
Bellarti® Estilla представляет собой стабильную и готовую к применению, стерильную суспензию, в которой частицы полимолочной кислоты равномерно распределены в гелевой матрице, сформированной нативной гиалуроновой кислотой и кармеллозой натрия.
Какого эффекта ждать от Bellarti® Estilla? Результат комплексный: это и восполнение и создание дополнительного объема, и коррекция возрастных изменений кожи, и повышение ее увлажненности и упругости. Достичь всех этих целей получается благодаря тандемному действию полимолочной и гиалуроновой кислот.
Вот главные особенности Bellarti® Estilla:
- Интегрированная система компонентов с минимальным перечнем вспомогательных веществ. При разработке формулы использовались инновации в области химии, косметологии и наук о материалах.
- Высокий профиль безопасности. Риск болевых ощущений, отечности и нежелательных эффектов после процедуры минимален: все дело в инновационной технологии производства биоревитализанта (полирепаранта) с заданными физико-химическими свойствами, распределением, размером и формой частиц полимолочной кислоты.
- Синергетический пролонгированный косметический эффект. Сочетанное действие компонентов позволяет получать как мгновенный эффект — восполнение и создание дополнительного объема тканей, коррекцию возрастных изменений кожи, так и отложенный — обновление тканей за счет неоколлагеногенеза.
- Удобство в применении для специалиста. Препарат представляет собой стерильный гель в преднаполненном шприце, дополнительные манипуляции перед инъекцией не нужны.
- Гиалуроновая кислота в составе Bellarti® Estilla — естественный метаболит, который связывает и длительное время удерживает воду в месте инъекции. Функциональное преимущество нативной гиалуроновой кислоты — регидратация клеток и межклеточного матрикса, насыщение биологических жидкостей и создание оптимальной среды для протекания биосинтеза коллагена и эластина, индуцируемого поли-L-молочной кислотой.
Все под контролем
Механизм стимуляции неоколлагеногенеза в тканях полимолочной кислотой хорошо изучен как на животных моделях, так и в исследованиях на людях. Вот как это происходит:
1. После введения в ткани микрочастицы PLLA вызывают контролируемую гранулематозную воспалительную реакцию на инородное тело. Сразу после инъекции происходит адсорбция белка, затем — инфильтрация области инъекций нейтрофилами.
2. В течение первых 3 недель наблюдается инкапсуляция микрочастиц PLLA, которые уже через месяц после инъекции окружены тучными клетками, макрофагами и лимфоцитами (рис. 3). С течением времени воспалительная реакция ослабевает, в это же время происходит увеличение числа коллагеновых волокон.
3. Через 6 месяцев количество макрофагов и фиброцитов продолжает сокращаться, поскольку выработка коллагена все еще увеличивается.
4. По истечении 6 месяцев воспалительная реакция возвращается к исходному уровню.
5. Количество коллагена I типа значительно увеличивается по периферии капсулы PLLA в течение 8–24 месяцев после инъекции, поскольку коллагенез продолжается. Есть данные о присутствии коллагена III типа рядом с частицами PLLA.
Размер имеет значение
Во многом именно от размера микрочастиц полимолочной кислоты зависит, каким будет клинический эффект и сколько он продлится. Частицы сферической формы с пористой поверхностью создают наиболее благоприятные условия для эффективной клеточной адгезии, роста и пролиферации. Микрочастицы размером менее 2 мкм могут пройти через стенки капилляров или быстро подвергнуться фагоцитозу макрофагами клетки. Крупные частицы, свыше 70 мкм, могут вызвать избыточное образование коллагена и уменьшение локального рН, что повышает риски среднесрочных и отдаленных нежелательных явлений и осложнений, например образования гранулем и узелков. Кроме того, микросферы диаметром более 100 мкм могут осаждаться из суспензии или механически застревать в игле при введении.
Размер частиц полимолочной кислоты изделия Bellarti® Estilla не превышает 30 мкм, а основная масса частиц находится в узком диапазоне распределения – от 10 до 20 мкм.
Такой размер частиц полимолочной кислоты позволяет получать стабильный, безопасный, гомогенный продукт с предсказуемым макрофагальным ответом, не меняющий свои свойства на протяжении всего срока годности, что было доказано при изучении долгосрочной стабильности.
Не все так гладко
Физико-химические и реологические исследования образцов изделия Bellarti® Estilla показали, что он представляет собой стабильную гелеобразную стерильную суспензию частиц PLLA. На рис. 3 приведены данные электронной микроскопии частиц субстанции полимолочной кислоты. На которых видно, что частицы имеют ровную сферическую форму и обладают пористой поверхностью.
Рис. 3. Изображения субстанции PLLA, использующейся для производства Bellarti® Estilla, полученные при использовании растровой сканирующей электронной микроскопии с увеличением в 2196 и в 8884 крат соответственно.
Благодаря пористости частиц, волокна коллагена равномерно прорастают через них и заполняют пространства по мере постепенной биодеградации препарата. Это позволяет добиться пролонгированного терапевтического эффекта — увеличения толщины дермы. Частицы сферической формы с пористой поверхностью создают наиболее благоприятные условия для эффективной клеточной адгезии, роста и пролиферации, а значит тормозят спонтанную биодеградацию и пролонгируют действие полимолочной кислоты.
Синергия компонентов
Продолжительность реабилитации после малоинвазивных процедур зависит не только от объема вводимого препарата, но и от равномерности его распределения в месте инъекции. И здесь главную роль играют реологические характеристики биоревитализанта, за которые в составе препарата отвечают гиалуроновая кислота и кармеллоза натрия.
ГК способна связывать и удерживать воду, образуя гель с уникальным сочетанием значений эластичности и вязкости, позволяющим ему выполнять структурообразующую, биомеханическую и адсорбционную функции. Известно, что ГК способна захватывать воду в количестве, в 1000 раз превышающем свою собственную массу. В межклеточном матриксе ГК чаще приобретает динамичную сетчатую третичную структуру, которую поддерживают внутримолекулярные водородные связи.
Концентрация гиалуроновой кислоты в изделии Bellarti® Estilla составляет 0,75 % (7,5 мг/мл). Высокие концентрации гиалуроновой кислоты при внутрикожных инъекциях приводят к снижению уровня гидратации дермы и снижению выживаемости фибробластов. Имплантаты с высокой концентрацией гиалуроновой кислоты более плотные, а значит, более жесткие и когезивные, как правило, их используют как монопрепараты для контурной пластики. На основе такой жесткой матрицы практически невозможно добиться создания равномерной и стабильной суспензии полимолочной кислоты, что влечет за собой череду моментальных и отложенных нежелательных эффектов.
В Bellarti® Estilla оптимально подобранная концентрация нативной гиалуроновой кислоты позволяет получить продукт, стабильный на протяжении всего срока годности, содержащий равномерно распределенные по полимерной матрице пористые частицы полимолочной кислоты ровной сферической формы, не вызывая при этом болезненных ощущений у пациента и трудностей при работе врача. Кроме того, равномерное распределение частиц суспензии служит профилактикой развития нежелательного явления — формирования узелков, так как частицы сферической формы меньше подвержены процессам агрегации. Равномерному распределению частиц полимолочной кислоты в гидрогеле также способствует множество образующихся слабых межмолекулярных взаимодействий. Между полярными группами молекул гиалуроновой кислоты (карбоксильными, ацетиламидными, гидроксильными) и кармеллозой натрия (гидроксильными, карбонильными) формируются водородные связи и Ван-дер-Ваальсовские взаимодействия, стабилизирующие суспензию как при хранении в преднаполненном шприце, так и в месте введения.
Заключение
Системный эффект продукта Bellarti® Estilla заключается в симбиотическом действии полимолочной и гиалуроновой кислот: стимуляции биосинтеза новых коллагеновых волокон и повышения увлажненности кожи. Благодаря равномерному распределению сферических частиц полимолочной кислоты в гелевой матрице, происходит пролонгированная биодеградация PLLA. Она сопровождается иммунным ответом, достаточным для формирования коллагенового каркаса, но слабым для проявления нежелательных эффектов, таких как гранулематоз. Таким образом, Bellarti® Estilla помогает эффективно восполнить и создать дополнительный объем тканей пролонгированного действия за счет регидратации клеток, насыщения биологических жидкостей и создания оптимальной среды для протекания естественных регенерационных механизмов кожи.
Авторы: Каменчук Я. А., Болдина С. В.
Акции
