Почти все болезни, сопровождающиеся гиперпигментацией кожного покрова, безопасны для пациента. Усиленная пигментация кожи (гипермеланоз, меланодермия) не осложняет течение соматических болезней, не несет угрозы жизни, но выступает значимым косметическим дефектом, снижает качество жизни пациента, вызывает недовольство собственной внешностью и связанные с этим психоэмоциональные переживания.
Лечение нарушений пигментации – достаточно сложная задача из-за часто наблюдающейся резистентности к проводимой терапии и рецидивов заболевания.
ГИПЕРМЕЛАНОЗ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ
Классификация
I. По природе нарушения пигментообразования различают 3 формы патологии:
– физиологическую (возникает как результат происходящих в организме естественных процессов – беременности, старения);
– приобретенную (следствие болезней, воспаления, травмы);
– генетическую (в основе ее появления – дефекты генов, формирующиеся внутриутробно).
II. В зависимости от глубины скопления меланина различают 2 типа гипермеланоза:
– эпидермальный (возникает из-за скопления большого количества меланина в верхнем слое кожи – эпидермисе); он бывает ограниченным и диффузным;
– дермальный (избыток меланина локализуется в более глубоком слое кожи – дерме).
Причины гипермеланоза
Ведущие причины появления на коже пигментации:
– генетическая предрасположенность;
– воздействие ультрафиолета (как природного, так и искусственного – в солярии);
– гормональный дисбаланс;
– беременность;
– воспалительные процессы;
– гиповитаминоз;
– нарушение обмена веществ;
– болезни печени.
Некоторые химические вещества и лекарственные препараты могут повышать чувствительность кожи к ультрафиолету, т. е. обладают фотосенсибилизирующими свойствами. Принимая их или подвергаясь их воздействию, следует ограничивать пребывание на солнце и пользоваться солнцезащитными кремами. К таким препаратам относят: НПВС, некоторые антибиотики, мочегонные средства, антиаритмики, ингибиторы АПФ, гормональные препараты, противоаллергические средства, противотревожные (седативные) средства, лекарства, использующиеся для лечения акне.
Клинические формы гипермеланоза
Очаги гиперпигментации в зависимости от причины и провоцирующего фактора могут иметь разный вид и значительно отличаться друг от друга.
Веснушки (эфелиды). Не являются патологией. Возникают у генетически предрасположенных людей. Имеют вид мелких пятен рыжевато-коричневого цвета, не возвышающихся над поверхностью кожи. Возникают на лице, спине, плечах; более выражены весной и летом.
Мелазма (хлоазма). Возникает из-за нарушения гормонального статуса организма при приеме гормонозаместительных препаратов, контрацептивов, во время беременности. Имеет вид пятен разного оттенка неправильной формы, которые часто сливаются между собой.
Юношеское лентиго. Является следствием гормональных изменений у подростков. Лечения не требует.
Возрастная гиперпигментация (старческое, сенильное лентиго). Возникает у пациентов пожилого возраста на доступных солнечным лучам участках тела из-за физиологически замедленных процессов обмена веществ и меланина, в частности, хронических соматических болезней. Чаще страдают лицо, зона декольте, тыл кистей. Имеет вид множественных пятен неправильной формы, разного размера и оттенка.
Вторичная воспалительная гиперпигментация. Возникает вследствие повреждения эпидермиса – порезов, выдавливания прыщей, заживления язв, проведения некоторых травмирующих кожу косметологических процедур (агрессивного пилинга). Воспаленный элемент, заживая, оставляет после себя участок гиперпигментации, который через некоторое время исчезает самостоятельно либо сохраняется надолго (зависит от вида повреждения и степени выраженности воспалительного процесса).
Пигментация, связанная с приемом лекарств. Возникает в процессе лечения некоторыми лекарственными препаратами. Характеризуется появлением на коже пятен и полос разной интенсивности, может сопровождаться зудом. Проходит после отмены препарата, часто – не сразу, а в течение недель и месяцев.
Меланоз Риля. Гиперпигментация, возникающая при частом контакте со смолой или нефтью под воздействием солнечных лучей.
Дерматит Берлока. Является результатом высокой чувствительности поверхностного слоя кожи к компонентам косметических средств или парфюма под воздействием ультрафиолета. Его симптомы – пигментные пятна, неинтенсивный зуд. Не требует лечения, проходит самостоятельно, не оставляя следа.
МЕЛАНОЦИТ И ЕГО ФУНКЦИИ
Меланоциты – особые клетки кожи, вырабатывающие пигмент меланин. Имеют нейральное происхождение (из нервного гребня). На самых ранних стадиях внутриутробного развития будущие меланоциты отделяются от группы клеток нервной трубки и мигрируют из центра (нервной ткани) к периферии (коже). Длинными отростками и способностью передавать сигналы гранулы меланина похожи на нервные клетки, передающие импульсы по всему телу.
Меланоцит имеет вид разветвленной (древообразной) клетки, тело которой расположено в базальном слое эпидермиса, а длинные отростки идут в шиповатый (рис. 1а).
Рисунок 1. Меланоцит и схемы его функционирования
Тело меланоцита представляет собой перикарион, включающий ядро и различные органеллы (в том числе меланосомы). Перикарион меланоцита имеет вытянутую форму; от него отходят 4–5 первичных ветвей/отростков (рис. 1б). Ветви делятся и тянутся вверх между клетками шиповатого слоя. Они могут удаляться на расстояние до 100 мкм от тела клетки. Каждое окончание ветви меланоцита представляет собой ДОФА-положительную «пуговку». В отростках перикариона содержится большое количество
меланосом.
Функции меланоцитов
Основная функция меланоцитов связана с синтезом меланинов (рис. 2).
Рисунок 2. Основная функция меланоцитов
Меланины – обширная группа органических гидроароматических соединений (пигментов). (Термин «меланин» (C.P. Robin, 1873) происходит от др.-греч. melanos – черный.) Меланины делят на эумеланины и феомеланины.
Феомеланин – пигмент от желтого до красного цвета (рис. 3), который образуется только в волосяных фолликулах и отсутствует в остальной коже. Он представляет собой серосодержащее соединение, растворимое в щелочах.
Эумеланин имеет цвет от коричневого до черного (рис. 3), является сложным азотсодержащим гетерополимером и содержится и в коже, и в волосах.
Рисунок 3. Виды меланинов
Он нерастворим в органических растворителях и устойчив к химической обработке. Меланоциты поддерживают барьерно-защитные свойства кожи, выполняя важную роль в экранировании ее и всего организма от действия ультрафиолетовых лучей, рентгеновского и гамма-излучения. Помимо общеизвестной функции оптической защиты, они ингибируют в клетках свободнорадикальные реакции. Эта их роль обусловлена легкостью взаимодействия с прооксидантными ионами металлов, цитотоксическими лекарственными веществами, свободнорадикальными продуктами перекисного окисления липидов и является универсальной как в доступных, так и недоступных действию света органах. Таким образом, меланин функционирует не только как пассивный экран, но и как ловушка активных продуктов облучения, ингибитор перекисного окисления липидов.
Что нового нам сегодня известно о меланинах?
Меланины (эу- и фео-) активно поглощают энергию солнца и часть ее расходуют на образование свободных радикалов. Значит, сами меланины могут усиливать повреждение кожи, генерируя дополнительные радикалы к уже образованным под действием УФ-излучения. Эумеланин сам служит ловушкой для свободных радикалов и способен утилизировать активные формы кислорода, поддерживая антиоксидантную систему организма. Феомеланин склонен к окислению, что снижает его стабильность и способность поглощать свободные радикалы, чем истощает антиоксидантную систему. Меланоциты вносят существенный вклад в реакцию организма на любое стрессовое воздействие (рис. 4)! При стрессе свободные нервные окончания начинаютпродуцировать нейропротеиды, стимулирующие меланогенез.
Рисунок 4. Взаимодействие меланоцитов с внешними повреждающими факторами
МЕЛАНОГЕНЕЗ
Важно! В регуляции меланогенеза принимают участие нервная и эндокринная системы. Основной гормон, влияющий на образование меланина, – меланоцитстимулирующий (МСГ). Он вырабатывается в промежуточной доле гипофиза, но в большем количестве – в кератиноцитах эпидермиса под воздействием УФ-излучения или других повреждаю
щих факторов. На продукцию МСГ гипоталамусом прямое воздействие оказывают катехоламины – гормоны надпочечников, которые стимулируют его выработку. В процессе меланогенеза участвуют также гормоны щитовидной и половых желез. Кроме того, в нервных окончаниях эпидермиса, связанных с меланоцитами, вырабатываются ней-
ропептиды, активизирующие меланогенез. К нейропептидам относятся такие вещества, как субстанция P (substance P), пептид, кодируемый геном кальцитонина (calcitonin gene-related peptide) и др. К запуску меланогенеза может приводить любое воздействие, при котором происходит повреждение клетки, появление активных форм кислорода и
активизация иммунной системы (воспаление, травма, гормональная перестройка, сильный стресс), в результате чего начинают активно выделяться медиаторы воспаления, факторы роста, нейромедиаторы, нейропептиды и гормоны (в частности, эстрогены и глюкокортикоиды). В коже, подвергшейся воздействию УФ-излучения, увеличивается
выделение лимфоцитарного инфильтрата, который преимущественно состоит из CD4-лимфоцитов, тучных клеток и макрофагов. Повышается выработка цитокина IL-17 и провоспалительного медиатора циклооксигеназы (ЦОГ-2). Кроме того, на активность ферментов меланогенеза может влиять дефицит витаминов группы В, С, цинка, меди, железа.
Меланосома
Меланосома – органелла, в которой накапливается меланин. Меланосомы в большом количестве располагаются в отростках перикариона меланоцита. Различают четыре стадии развития меланосом (табл. 1).
1. Не содержащая меланина округлая меланосома размером 0,3 мкм с очень высокой активностью ферментов, концентрирующихся вдоль филаментов.
2. Меланосома эллипсоидной формы величиной около 0,5 мкм в длину. Такие меланосомы содержат продольные филаменты, на которых располагается меланин. Филаменты дают позитивную реакцию на ферменты; ферменты выявляют также на мембранах меланосом.
3. Меланосома содержит меланин, образующийся путем неферментной полимеризации; активность ферментов в ней очень низкая.
4. Меланосома содержит меланин, образующийся путем неферментной полимеризации; активность ферментов в ней отсутствует.
ТАБЛИЦА 1. Стадии развития меланосомы
Механизм пигментообразования
1. Кератиноцит подвергается воздействию ультрафиолета, в результате повреждается его ДНК, что вызывает мутации.
2. Поврежденная ДНК стимулирует синтез белка р53, который, в свою очередь, стимулирует выработку белка РОМС (POMC – проопиомеланокортин, предшественник меланоцит-стимулирующего гормона MSH), что и приводит к запуску меланогенеза.
3. Через рецептор MC1R происходит активация гена MITF, что ведет к активизации тирозиназы и, соответственно, дальнейшей стимуляции синтеза меланина из тирозина.
4. Накопление меланина и созревание меланосом. Пигмент мигрирует к апикальной части клетки (рис. 5а).
5. Зрелые меланосомы по ветвям перикариона транспортируются в кератиноциты, что приводит к накоплению в последних увеличенного количества пигмента (рис. 5б), который остается там до тех пор, пока не произойдет отшелушивание рогового слоя эпидермиса и замещение его на новый.
Рисунок 5. Механизм усиленной пигментации кератиноцитов
В общем виде морфологические и метаболические механизмы меланиновой пигментации эпидермиса показаны на рисунке 6.
Рисунок 6. Морфологические и метаболические механизмы меланиновой пигментации эпидермиса
Меланогенез – сложный биохимический процесс, который контролируют три основные фермента (рис. 7):
– тирозиназа (TyR), которая окисляет тирозин до 3,4-дигидроксифенилаланина (DOPA) (стадия, ограничивающая скорость);
– родственный тирозиназе белок TyRP-1 (катализирует окисление 5,6-гидроксииндол-2-карбоновой кислоты, может участвовать в регуляции выбора
синтеза типа меланина);
– родственный тирозиназе белок TyRP-2 (катализирует превращение L-DOPA в 5,6-гидроксииндол-2-карбоновую кислоту).
Рисунок 7. Биохимическая регуляция меланогенеза тремя основными ферментами
В литературе описано множество исследований, однако механизмы управления пигментацией кожи и волос до сих пор не раскрыты полностью. Важно то, что УФ-излучение активирует выработку факторов роста и цитокинов, а также рецепторов к ним на поверхности клеток, что запускает разные сигнальные каскады, которые регулируют
экспрессию множества генов. Регуляцию меланогенеза осуществляют примерно 130 генов, расположенных в 45 различных локусах 16–20 пар хромосом. В настоящее время установлено существование меланоцитоспецифических генов (OCA2, SLC45A2, TYRP1 и HPS1), функциональная активность которых в различной степени связана
с меланогенезом.
Активация меланогенеза под влиянием ультрафиолетовых лучей
Естественный стимулятор функциональной активности меланоцитов – ультрафиолет. При его воздействии на кожу происходит резкое увеличение количества и длины отростков перикариона меланоцитов и выработки последними меланина, что ведет к его накоплению в меланосомах с последующей передачей кератиноцитам, чтобы они смогли защититься от вредного воздействия ультрафиолетовых лучей.
Активация меланогенеза под влиянием ультрафиолетовых лучей (рис. 8) связана с ликвидацией блока тирозиназы, которая в норме ингибирована глутатионом и пептидазами. Разрушение глутатиона и пептидаз осуществляется лизосомальными ферментами, которые выходят из поврежденных ультрафиолетом лизосом.
Рисунок 8. Активация меланогенеза под влиянием ультрафиолетовых лучей.
Ультрафиолетовые лучи стимулируют меланоциты как непосредственно, что можно выявить в культуре, так и опосредованно – через кератиноциты: под влиянием ультрафиолета происходит усиление выработки кератиноцитами щелочного фактора роста фибробластов, который активирует деятельность меланоцитов. В результате повторной стимуляции меланоцитов ультрафиолетом возникает гиперпигментация кожи (загар). Сила гиперпигментации зависит от целого ряда факторов:
– от увеличения числа функционирующих меланоцитов и их пролиферации;
– удлинения отростков клеток и повышения степени их ветвления;
– активации процесса формирования меланосом, что выражается в увеличении числа меланосом различной стадии зрелости;
– ускорения синтеза меланина в меланосомах;
– увеличения размеров меланосомных комплексов;
– замедления процесса деградации меланосом кератиноцитами.
БОРЬБА С ГИПЕРМЕЛАНОЗОМ
I. Профилактические мероприятия, направленные на лимитирование воздействия на кожу факторов, стимулирующих пигментацию:
– профилактика и предотвращение УФ-нагрузки;
– снижение выработки медиаторов воспаления, факторов роста, нейромедиаторов;
– нормализация гормонального фона.
II. Мероприятия, направленные на отбеливание кожи. Для эффективного отбеливания необходимо воздействие по двум направлениям:
– уменьшение накопления меланина в коже с помощью специфической депигментирующей терапии;
– отшелушивание рогового слоя.
До недавнего времени считали, что блокировкой меланогенеза служит снижение активности тирозиназы. Но накопленный клинический опыт показывает, что существуют и другие механизмы распределения меланина в коже, что приводит к рецидиву гиперпигментации. Поэтому для эффективного отбеливания кожи необходимо применять
одновременно несколько способов контроля меланогенеза, среди которых:
– регуляция транскрипции меланинсинтезирующих ферментов;
– посттрансляционная модификация меланинсинтезирующих ферментов;
– снижение каталитической активности меланинсинтезирующих ферментов;
– нарушение трансфера (переноса) меланосом в кератиноциты;
– ускорение смены клеточных популяций в эпидермисе и десквамации кожи.
Регуляция транскрипции меланинсинтезирующих ферментов
Недавнее открытие Wiechers J W et al. предоставило новую возможность тормозить меланогенез на этапе транскрипции генов, находящихся в ядерном аппарате
меланоцитов и инициирующих синтез меланина. Суть его в том, что меланогенез можно блокировать за счет:
– модулирования информации во время транскрипции генов пигментообразующих ферментов;
– изменения работы внутриклеточных переносчиков информации, инициирующих синтез меланина.
Главным веществом, блокирующим транскрипцию генов меланогенеза, является октадецендионовая кислота (ODA), которую получают методом биоферментации олеиновой кислоты растительного происхождения. Данная кислота блокирует рецепторы PPARg, которые располагаются на оболочке ядер меланоцитов и через которые гормональные
и другие внешние сигналы передаются внутрь ядра. PPARg активируются особыми молекулами – лигандами – и запускают синтез мРНК-ферментов меланогенеза в процессе транскрипции ДНК. ODA блокирует рецепторы PPARg, не позволяя лигандам их активировать, и таким образом блокирует образование мРНК-ферментов и последующий синтез тирозиназы (рис. 9).
Рисунок 9. Схема изменения работы внутриклеточных переносчиков информации, инициирующих синтез меланина
Посттрансляционная модификация меланинсинтезирующих ферментов
После того как белок тирозиназа собран из аминокислот на рибосомах, он еще не обладает способностью инициировать синтез меланина, то есть находится в неактивной форме. Работа фермента должна запускаться в необходимом месте и в нужное время. Процесс активации тирозиназы, который называется посттрансляционной модификацией, осуществляется в результате присоединения к молекуле фермента фосфатной группы (фосфорилирования). Реакция фосфорилирования осуществляется протеинкиназой-С (ПКС), для активации которой необходимы ионы Ca2+. Помимо активации ПКС, ионы Ca2+ необходимы для связывания гормона α-MSH с мелакортиновыми рецепторами меланоцитов (MC1R). Взаимодействие α-MSH с MC1R активирует в клетках синтез фермента аденилатциклазы, что приводит (через увеличение выработки сАМР*) к активации протеинкиназы А (РКА), которая служит транскрипционным фактором для гена MITF.
Несколько лет назад было установлено, что MITF находится в центре целой сети транскрипционных факторов и сигнальных путей, контролирующих выживание, пролиферацию и дифференцировку меланобластов и меланоцитов. Кроме того, под его контролем находятся и основные ферменты меланогенеза, а также белки, определяющие транспорт меланосом. Таким образом, MITF играет центральную роль в синтезе меланина, биогенезе меланосом и их транспорте. Недавно было
обнаружено, что такое соединение, как диацетилболдин, выделенное из коры чилийского дерева болдо (Peumus boldus), является антагонистом α-адренорецепторов, блокирует поступление ионов Ca2+ внутрь меланоцитов и, как следствие, тормозит активацию синтезированной полипептидной цепи тирозиназы за счет подавления процесса ее фосфорилирования. Предполагается также, что диацетилболдин опосредованно может влиять и на работу транскрипционного фактора MITF.
Снижение каталитической активности меланинсинтезирующих ферментов
Классический способ регулирования избыточной активности ферментов меланогенеза – использование традиционных косметических ингредиентов отбеливающего действия – гидрохинона, арбутина, резорцинола, койевой, транексамовой, азелаиновой, салициловой и аскорбиновой кислот.
Нарушение трансфера меланосом в кератиноциты
Важную роль в накоплении меланина в коже играют трансфер меланосом из меланоцитов в кератиноциты и процессинг (созревание) меланосом внутри кератиноцитов. Если перенос меланосом из клетки в клетку нарушается, кожа становится существенно светлее.
Один из путей, тормозящих передачу меланосом в кератиноциты, – блокирование в кератиноцитах (в меланоцитах они отсутствуют) рецепторов PАR-2, активируемых протеазой-2. Воздействие ингибиторов сериновых протеаз на PАR-2 уменьшает инкорпорацию меланосом и их фагоцитоз в кератиноцитах. Неспособность клеток захватывать
пигментсодержащие везикулы приводит к их аккумуляции в меланоцитах и по механизму обратной связи снижает интенсивность образования меланина. В качестве натуральных источников ингибиторов протеазы сегодня рассматривают экстракты, получаемые из соевых бобов, хлореллы, гибискуса, лимона, почек дуба.
Ускорение смены клеточных популяций и десквамации кератиноцитов
1. Применение для эксфолиации химических агентов (альфа- и бета-гидроксикислот, линолевой кислоты) стимулирует удаление верхних, пигментированных слоев кожи, что выравнивает ее тон и делает более светлой.
2. Для ускорения созревания кератиноцитов, увеличения скорости их обновления и замены на новые применяют отбеливание кожи с помощью ретиноидов.
Алгоритм ведения пациента с хроническим гипермеланозом
Первый этап. Блокирование активности меланоцитов и меланогенеза:
– домашний уход (отбеливание кожи с помощью косметических средств).
Второй этап. Воздействие на кератиноциты и противовоспалительная терапия, блок меланогенеза:
– курс поверхностного пилинга (эксфолиация гиперпигментированных кератиноцитов, регулирование меланогенеза);
– курс мезобиоревитализации (снижение воспаления, антиоксидантная поддержка, блокированиемеланогенеза).
Третий этап. Работа с глубоким пигментом и ускорение созревания кератиноцитов:
– курс срединного пилинга (хорошо себя зарекомендовали пилинг Джесснера, ретиноловый, салициловый, ТСА);
– курс IPL-терапии, лазерной коррекции.
На всех этапах пациент продолжает терапиюдомашними средствами!
Любые косметологические манипуляции, а также применение отбеливающих средств необходимо сопровождать нанесением фотозащитных препаратов с высоким фактором защиты от солнца (SPF- 50, 50+).
Ниже приводим клинические примеры лечения нежелательной гиперпигментации на лице (рис. 10, 11).
Рисунок 10. Пациентка А., 56 лет. Результат комбинированной терапии (домашний уход, пилинги, SPF-50). Вид до (а, в) и после 3 месяцев лечения (б, г)
Рисунок 11. Пациентка Л., 48 лет. Результат комбинированной терапии (домашний уход, пилинги, SPF-50). Вид до (а, в) и через 3 месяца лечения (б, г)
Проблема усиленной пигментации выступает значимым косметическим дефектом, снижает качество жизни пациента, вызывает недовольство собственной внешностью и связанные с этим психоэмоциональные переживания. Тем не менее устранение нежелательной пигментации возможно путем проведения как профилактических мероприятий,
направленных на лимитирование воздействия на кожу факторов, стимулирующих пигментацию (например, препаратов с высоким фактором защиты от солнца – SPF-50, -50+), так и использования средств для отбеливания кожи. Разработанный нами алгоритм ведения пациентов с хроническим гипермеланозом показал свою высокую эффективность и безопасность, позволяя заметно улучшить качество их жизни.
Источник:
Тукеева Е. Гипермеланоз: комбинированные методы терапии гиперпигментации различного генеза. Акценты косметологического сопровождения// ЭСТЕТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА. - ТОМ XXII. - №4. - 2023. - С. 454-462.
Акции
